母体免疫、大脑、肠道与孤独症

来源：上海儿童康复训练中心-金博智慧时间：2023/4/12 9:51:04

　　《Brain,Immunity,Gut：“BIG”LinksbetweenPregnancyandAutism》是美国研究者AKimberleyMcAllister2017年发表在Immunity上的一篇综述，文章从大脑、免疫力和肠道相关实验中介绍了MIA小鼠孕期状态和孤独症谱系障碍之间的联系。

　　以往关于怀孕和患者异常社会行为之间的研究，通常认为母体病毒感染、自身免疫、肠道微生物组和胎儿脑发育是不相关的。但是，2017年发表在Nature上的两篇论文认为，以上不同领域研究的融合可以作为某些神经精神疾病的更为简单和完整的模型。

　　自20世纪70年代以来，孕妇的感染如何影响一系列神经精神类疾病一直未得到解决。近年来，有文献报道，孕妇风疹病毒感染和后代自闭症之间存在关联；也有研究表明，所有种类的病毒、细菌和部分精神类疾病存在关联，但没有一个病原体单独指向一种疾病症状的对应关系。因此，母体免疫激活（maternalimmuneactivation，MIA）的常见表现可能是造成相关疾病症状的原因。

　　十多年前，根据观察发现，在妊娠中期给母体小鼠注射Toll样受体3（TLR3）激动剂poly[I：C]会导致子代出现类似自闭症谱系障碍（autismspectrumdisorder,ASD）和精神分裂症（schizophrenia,SZ）中的行为和神经病理学异常，这被称为MIA模型。随后，约有150个使用MIA模型的研究表明，poly（I：C）诱导的MIA小鼠模型对ASD和SZ具有良好的构造和预测效度。

　　主要内容

　　1.MIA小鼠细胞因子水平上升

　　研究发现，给负责哺乳的母鼠（dam）注射poly（I：C）一小时内，其血清中白介素6（interleukin-6，IL-6）上升，这可能对子代小鼠的神经发育产生终生影响；另外，IL-6可以通过刺激母鼠胎盘和蜕膜中17型辅助T细胞（Thelper17，Th17）而刺激IL-17a的分泌。在MIA母鼠中，用TLR3诱导48小时，可观察到胎儿出现皮质畸形，且胎儿皮质中IL-17a受体表达呈上升趋势。尽管这些研究说明了MIA小鼠中与相关疾病症状的细胞因子、细胞因子和解剖学表现，但皮质斑块（corticalpatches）是否介导以及如何介导各种非典型行为仍有待探究。

　　2.皮质斑块的空间分布

　　另外一项研究发现，MIA母鼠后代的皮质斑块在数量和空间位置上存在很大差异，但通常位于次生运动（thesecondarymotor，M2）、体感（somatosensory，S1）和颞联想（temporalassociation，TeA）皮质，且超过一半的MIA后代在S1的肌突区（thedysgranularzoneofS1，S1DZ）出现斑块，该特定位置的斑块大小与后代行为的严重程度相关。长期以来，人们一直认为兴奋/抑制（excitatory/inhibitory，E/I）平衡的改变是神经精神疾病的基础。在这项研究中，MIA后代体现了在患有ASD的人类中观察到的两种现象的组合--皮质异常和E/I平衡增加。尽管在少数ASD患者中发现了皮质斑块，但它们存在于不同的大脑区域。

　　3.S1DZ可能是MIA后代相关行为的特定脑区

　　作者用光遗传学方法来验证S1DZ是否是MIA后代相关行为的特定脑区，结果发现，在没有MIA的情况下，激活母鼠S1DE区域可导致其后代出现类似MIA的行为特征，而增加S1DZ内侧或外侧区域的网络活动则没有该效果。而后，作者分别独立激活S1DE投影的两个区域：TeA和纹状体，结果表明，社交互动异常（TeA）与重复行为（纹状体）症状可被分离。这些结果说明，降低MIA母鼠的S1ZD、TeA和纹状体活性可以降低后代的异常社交行为和重复刻板行为，这也为未来探究ASD模型中异常行为的原因提供了实验依据。

　　4.丝状细菌SFB与自身免疫

　　近年来，神经精神类疾病（尤其是ASD）的患病率呈现逐年上升的趋势，究其原因，涉及对诊断方法改变、人们对此类疾病的认识增加、患者父母生育年龄增高、环境因素的探讨，但引起较少争议的是：该类疾病的患病率增加的同时，自身免疫性疾病的患病率也在不断增加。

　　针对自身免疫性疾病和神经精神类疾病的联系的一项研究发现：共生微生物增加了包含分段的丝状细菌（segmentedfilamentousbacteria，SFB）的特殊品系小鼠自身免疫的倾向。SFB能够驱动Th17细胞分化，而在病理性Th17细胞反应与包括多发性硬化症、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮在内的多种自身免疫性疾病有关。而没有SFB的小鼠体内缺乏Th17细胞，且MIA母鼠无法产生具有MIA异常行为的后代。此外，用SFB抗原特异性Th17细胞（在没有MIA诱导的情况下）重建的IL-17a缺陷母鼠能够产生具有MIA异常的后代。这些结果表明，在人类身上，可能仅某些自身免疫性疾病就可能对后代神经精神疾病的发展构成风险。作为一项治疗测试，研究者在怀孕前和怀孕期间用抗生素对患有SFB的雌性小鼠进行了治疗，发现MIA的病理效果没有出现。

　　结论

　　研究结果表明，在MIA小鼠模型中，在小鼠孕前和整个孕期均可以使用抗生素以预防后代神经病变。

　　但在将抗生素推广到人身上用于预防自闭症时，我们也应该注意，在大量使用防腐剂等之前，病原体暴露和微生物多样性远远高于现在，我们的免疫系统常常与寄生生态系统和反复感染共同发展。

　　而在大量使用抗生素后，微生物多样性降低，我们的免疫系统倾向于过度反应，这种对“自我”的过度反应较终导致慢性疾病和自身免疫性疾病。

　　未来，我们需要更多的研究来确定病原体感染改变胎儿发育的环境范围，并确定介导母体免疫激活对后代影响的可能机制，以降低包括孤独症在内的神经精神类疾病发病率。

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