上海儿童康复训练中心：脐带血中的基因失调

来源：上海儿童康复训练中心-金博智慧时间：2023/4/12 9:50:24

　　这篇《孤独症脐带血中与染色质、自身免疫和环境反应相关的基因发生失调》的研究于2019年发表于MolecularAutism期刊上。

　　研究背景

　　孤独症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其主要特征为社交障碍和重复刻板的行为。ASD的遗传风险已经在双胞胎和家庭研究中得到证实。虽然影响较大的罕见变异所占比例较小，但影响较小的可遗传常见变异大大增加了ASD的风险。越来越多的研究表明ASD的异质性源于遗传、环境及二者的相互作用。基因表达水平受遗传和环境因素的影响，决定着细胞和组织的功能反应。利用全血和特定细胞类型对儿童和成人的外周血基因表达研究观察到ASD的差异表达基因显著富集于免疫和炎症进程中。较近的研究正在靶向遗传风险因素如何汇聚成一个或多个统一的病理生理机制，然而，这些工作大部分不具有前瞻性。

　　越来越多的证据表明，一些与ASD相关的脑部变化是在产前大脑发育过程中开始的，但这些变化的完整性仍然未知。脐带血能够捕捉到胎儿血液与胎盘之间的交流，为产前发育提供独到的见解。脐带血包含多种细胞混合物，它的基因表达反映出胎儿出生时发育所必需的免疫反应以及内分泌和细胞交流。

　　研究方法

　　本研究纳入了两项前瞻性研究，这两项研究中包含ASD儿童、非典型发育儿童和典型发育儿童的脐带血样本。随后通过开展转录组测序以评估ASD儿童和非典型发育儿童围产期转录本的变化，并且分析了差异表达基因的功能和差异表达基因与诊断和人口统计学因素的相关性。

　　研究结果

　　1.在MARBLES队列中，纳入了41名ASD儿童、44名非典型发育儿童及77名典型发育儿童，统计学分析发现，该队列中ASD与其父亲年龄和母亲孕龄显著相关。在EARLI队列中，纳入了18名ASD儿童、48名非典型发育儿童及43名典型发育儿童，统计学分析发现儿童的种族与ASD显著相关。

　　2.为了探究与ASD相关的差异表达基因的变化，研究者对比了ASD与典型发育儿童的基因差异，发现两组中存在172个差异表达的转录本，这些差异表达基因在两个队列中显著相关，其中TUBB2A基因的倍数变化较大。功能富集分析发现，所有差异表达基因富集于有毒物质的反应和紫外线辐射，其中下调的基因显著富集于血液凝固和异生物质代谢通路。对所有转录本进行基因集富集分析，根据倍数变化进行排序，发现在ASD脐带血中上调的基因与染色质调控和自身免疫疾病显著相关，说明两个队列中被诊断为ASD的儿童，他们的脐带血中与环境变化相关的基因存在失调。

　　3.为了验证ASD相关差异表达基因的特异性，研究者对比了非典型发育儿童与典型发育儿童的基因差异，发现两组中存在66个差异表达的转录本。这些差异表达基因在两个队列中高度相关，其中TAS2R46基因的倍数变化较大。研究者评估了这些差异表达基因在进化基因中的富集程度，发现非典型发育儿童的差异表达基因在灵长类特异性基因的富集程度较大。对所有转录本进行基因集富集分析，根据倍数变化进行排序，发现在非典型发育儿童脐带血中上调的基因与味觉、嗅觉受体活性和代谢型谷氨酸受体显著相关，而与吲哚美辛和H2受体拮抗剂相互作用的基因则显著下调。

　　4.研究者对比了ASD和非典型发育儿童的差异表达基因，发现与典型发育儿童相比，ASD组和非典型发育儿童组中有8个基因均存在显著差异。

　　5.为了鉴定与ASD或非典型发育儿童相关的共表达模块，研究者开展了加权基因共表达网络分析，得到了79个共表达模块，而且这些模块在两个队列中高度保守。将这些模块与诊断和人口统计学因素相关联，发现母亲孕龄、出生体重和父亲年龄显著与20多个模块相关，说明这些因素对ASD和非典型发育儿童的脐带血基因表达产生了重大影响。与典型发育儿童相比，主要包含Y染色体基因的天蓝色1模块在ASD中显著上调，这可能与ASD男孩中天蓝色1模块基因表达增加和ASD男性发病率更高导致。

　　6.由于脐带血是由多种类型细胞组成的，它们具有不同的转录谱，因此研究者对22种细胞类型的比例进行评估，发现脐带血中存在的较普遍的细胞是中性粒细胞和未成熟的CD4+T细胞，而且在三组儿童脐带血中细胞类型没有差异。将细胞组分与诊断和人口统计学因素相关联，发现细胞组分与性别、母亲孕龄、出生体重、分娩方式和母亲吸烟情况显著相关。

　　研究结论

　　该研究通过对两个前瞻性妊娠期队列开展荟萃分析，确定了脐带血中与ASD相关的差异表达基因，通路富集分析表明这些基因与染色质、自身免疫和环境反应相关，支持了环境、免疫和表观遗传机制在ASD病因学的作用。

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